Dr. Brânduşa Vornicu – medic primar psihiatru
Sulbutiamina este un derivat de tiamină (vitamina B1), dezvoltat de japonezi în anii ’60 pentru boala „beri-beri”.
S-a demonstrat ca are efect antiastenic, nootropic şi antioxidant (Micheau J.-1985, Tiev R.P.-1999, Shah N.S. – 2003, Constantini A. – 2013, Sevin S. – 2017). În ciuda acestor efecte, molecula de sulbutiamină este relativ puţin cunoscută.
Sulbutiamina rezultă din fuziunea a două molecule de tiamină (vitamina B1), legate printr-o punte disulfid (inel tiazolic şi esterificarea alcoolului primar prin grupul izobutiril) (Bettendorff L. 1990). Aceste modificări cresc caracterul lipofilic al acestui derivat de tiamină, crescând capacitatea de traversare a barierei hemato-encefalice (BHE).
Aşa cum menţionam, derivaţii de tiamină au fost utilizati în tratamentul bolii „beri-beri”, boală care a constituit o problemă de sănătate publică după cel de al Doilea Război Mondial (Bettendorff L. – 1990, 2009).
În anii ’70, laboratoarele farmaceutice din Franţa au produs Arcalion, un medicament antiastenic, având ca substanţă activă O-butiril-tiamina disulfid (Gotoh T. – 1966, Tanaka H.-1966). Au urmat studii privind metabolismul intracelular (intraeritrocitar) al sulbutiaminei cu tiamin-propil-disulfid (Kawasaki C. – 1966, Harada K. – 1966), concluzionându-se eficienţa sulbutiaminei în deficienţa de tiamină. Mai târziu, studiile pe model animal au arătat că sulbutiamina poate fi transformată în derivate de tiamină după reducerea punţii disulfid şi regenerarea întregului inel tiazolic.
Cel puţin 4 derivaţi tiamin-fosforilaţi au fost identificaţi în organism:
- Tiamin monofosfat (ThMP)
- Tiamin difosfat (ThDP)
- Tiamin trifosfat (ThTP)
şi mai recent descoperit:
- Tiamin adenin-nucleotid (Bettendorff L. – 1994, 2007).
Dar, principalele forme de vitamina B1 din plasmă sunt tiamina şi derivatul ThTP, care sunt transportate în celule prin transportori specifici.
ThTP poate fi hidrolizat la tiamină şi ulterior pirofosforilat la ThDP prin tiamin-pirofosfokinază.
ThMP hidroliză Tiamina tiamin-pirofosfokinază ThDP (pirofosforilat)
ThDP este cel mai cercetat derivat de tiamină şi cele mai timpurii studii au demonstrat clar rolul de co-factor pentru:
- Piruvatul mitocondrial
- Alfa cetoglutarat-dehidrogenază
- Transketolaza citozolică (Bettendorff L. – 1994).
În ciuda importanţei, transportul tiaminei de-a lungul membranei celulare este relativ încet. Moleculele lipidice solubile de sulbutiamină au capacitatea să difuzeze rapid în celulă, în special de-a lungul BHE.
Într-adevăr, ThDP este o importantă coenzimă în metabolismul oxidativ, iar creierul este în particular afectat în deficienţa de tiamină. În această privinţă, studiile pe model animal (şobolani) au sugerat că sunt cel puţin 2 pooli diferiţi în creier pentru ThDP:
- Un pool redus, dar cu turn-over crescut pentru ThMP şi ThTP
- Un pool larg, co-enzimatic, cu creşterea timpului de înjumătăţire, probabil legat de apoenzime (Bettendorff L. – 1994). Nu este clar dacă aceşti doi pooli sunt rezultatul structurii şi funcţiei diferitelor tipuri de celule (celule gliale şi neuronale) sau dacă ele coexistă în acelaşi tip de celulă). Pe culturi de celule neuronale, cei doi pooli ThDP (citozolic şi mitocondrial) coexistă în aceeaşi linie celulară (Bettendorff L. – 1994).
ThTP este un alt derivat tiaminic ce se găseşte în multe tipuri de celule, inclusiv bacterii.
Este mai puţin abundent în comparaţie cu ThDP.
ThTP este asociat membranei neuronale (ca enzimă specifică), având rol în modularea permeabilităţii membranare (Bettendorff L. 1994). Bettendorff a arătat că mitocondria izolată din creier de şobolan sintetizează ThTP din ThDP şi fosfatidil-inozitol (Pi).
De asemenea, ThTP este sintetizat prin adenilat kinaza citozolică în muşchii scheletici şi organele electrice (Torpedo) (Bettendorff -1996, 2014).
Sulbutiamina, conţinând TIOL, are efecte neuroprotective. Este bine cunoscut rolul tiolului în reglarea celulară redox (efecte antioxidante):
- Tiol legat de proteină (Bettendorff L. – 1994)
- Sulf legat de punţi disulfidice (Gibson G.E. – 2013)
- Grupuri tiol libere, în special forme reduse de glutation (GSH) (Wood P. L.- 2005)
Numeroşi compuşi ce conţin tiol, incluzând sulbutiamina, par să aibă o reglare crescută de către glutation (Kang K.D. – 2010).
În 2018, Garcia Torres a arătat că sulbutiamina este un potent inhibitor al triozefosfat izomerazei protozoarului Encephalitozoon intestinalis ce cauzează boala numită Microsporoidosis. Sulbutiamina inactivează specific enzima protozoan (prin intermediul reziduurilor de cisteină), fără a afecta enzima umană. Acest mecanism creşte posibilitatea folosirii sulbutiaminei în tratamentul microsporoidozei.
Studii recente (Constantini – 2013, Sevin S. – 2017) demonstrează că sulbutiamina pare să fie implicată în:
- îmbunătăţirea sindromului astenic
- modularea stării de veghe (la doze crescute)
- ameliorarea fatigabilităţii post-infecţioase
- implicarea în memoria de lungă durată
- efect anti-ischemic
- tratament adjuvant în depresia inhibată
(Shah N.S. – 2003, Morin D. – 2001, Loo H – 2000, Trovera F. – 2000, Dmitriev D.G.- 2005, Bizot J.-C. – 2005, Ollat H – 2007, Sambon M. – 2019, Sevin 2017, Jonus H.C. – 2020)
Sulbutiamina şi metabolismul tiamin-fosfat
În 1994, Bettendorf (studii pe şobolani) a pus în evidenţă – după injectarea cronică, retroperitoneala de sulbutiamină (52 mg/Kg, 14 zile) – Tiamin difosfat (ThDP) în cortex renal, măduvă, punte, cortex cerebral, cerebel, hipocamp.
În 2019, Sambon M. a realizat un studiu pe culturi de celule (neuroblastom) cu mediu restrictiv de tiamină.
Adăugarea de sulbutiamină este mai eficientă decât adăugarea de benfotiamină (alt derivat de tiamină). După incubarea culturilor de neuroblastom, s-a adăugat sulbutiamină marcată radioactiv. S-a observat creşterea mai rapidă a ThTP şi ThMP decât ThDP, sugerând că există 2 pooli intracelulari: un pool cu turnover crescut pentruThMP şi ThTP (pentru sinteze) şi un pool cu turnover scăzut pentru ThDP asociat cu apoenzima (Sambon – 2019).
Mai mult, sulbutiamina a fost de 10 ori mai eficientă în creşterea concentraţiei de tiamină intracelulară decât tiamina. Sulbutiamina intrată în celule este hidrolizată rapid şi redusă la tiamină, care apoi poate fi încorporată în derivate de fosfat tiamină.
Creşterea rapidă a nivelului de ThTP a fost observată în primele minute, oprindu-se după 4 ore de expunere, atunci când se obţine un echilibru.
Acţiunea neurochimică a sulbutiaminei
Într-un studiu din 2000, Trovero F. a administrat la şobolan, intraperitoneal, doze foarte mari de sulbutiamină 5 zile. A observat o creştere a densităţii receptorilor D1, în cortex prefrontal (+26%) şi girus cingular anterior (+34%) cu o scădere a densităţii receptorilor kainat în girusul cingular (-36%), nucleul accumbens (-28%), striat şi hipocamp.
În administrare acută, sulbutiamina a scăzut densitatea receptorilor kainat în girusul prefrontal şi cingular, cu scăderea acidului 3,4-dihidroxifenilacetic (DOPAC) cu 30% în prefrontal şi scăderea Da şi DOPAC în cortex cingular.
Memoria şi sulbutiamina
Încă din 1985, Micheau, după administrarea cronică a dozelor moderate spre mari de sulbutiamină la şoareci a pus în evidenţă creşterea recaptării acetilcolinei cu 10% în neuronii hipocampici şi îmbunătăţirea performanţelor în achiziţia parţială a task-urilor.
Aceste rezultate arată că doze moderate spre mari de sulbutiamină sunt capabile să îmbunătăţească formarea memoriei de lungă durată la şoareci. Nu este cunoscut dacă aceste proprietăţi sunt mediate prin acţiunea derivaţilor de tiamin fosfat sau sunt rezultatul reacţiilor specifice ale tiamindisulfid (Bettendorff-1994).
În 2005, Bizot J.-C. – continuând studiile pe şobolani, administrând cronic sulbutiamină – a constatat îmbunătăţirea memoriei de recunoaştere şi a memoriei de lucru. Mai mult, capacitatea de învăţare sub sulbutiamină este diametral opusă amneziei indusă de dizocilpină (antagonist necompetitiv NHDA).
În 2007, Ollat H, într-un trial clinic, a evaluat parametrii mnezici la 2 grupuri de pacienţi:
sulbutiamina (400-600 mg) şi donepezil (10 mg), studiu multicentric, randomizat, dublu orb, în stadii incipiente ale demenţei în boala Alzheimer. S-a înregistrat o îmbunătăţire similară între grupuri, exceptând testele de atenţie (îmbunătăţite sub donepezil).
FATIGABILITATEA şi sulbutiamina
După studiile lui Micheau din 1985, care puneau în evidenţă modularea colinergică hipocampică, corelată cu îmbunătăţirea memoriei la şoareci, sulbutiamina a fost considerată o moleculă nootropă, fiind prescrisă în fatigabilitate (Constantini A.-2013).
În 1999, Tiev, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, în astenia post-infecţioasă a observat îmbunătăţirea simptomatologiei din ziua a 7-a la doze de 600 mg, cu efect persistent până în ziua 28.
Studiul prospectiv, observaţional din 2003 (Shah) concluzionează că 52% dintre pacienţi au prezentat o rezoluţie completă a fatigabilităţii post-infecţioase când sulbutiamina s-a administrat în asociere cu tratamentul anti-infecţios. Totuşi, autorii au sugerat că transmisia crescută de acetilcolina (Ach) şi creşterea nivelului de activare în sistemul reticulat ascendent (potenţial produs de sulbutiamină şi derivaţi) poate fi legată de activarea sistemului după cuparea afecţiunii infecţioase.
În ciuda acestui rezultat contradictoriu, un studiu recent (Sevin 2017), retrospectiv, observaţional a concluzionat că administrarea de sulbutiamină a fost asociată cu reducerea scorului pe scala FATIGUE IMPACT SCALE (FIS), evaluând funcţionalitatea fizică, cognitivă şi psihosocială în scleroza multiplă la pacienţii sub tratament.
Depresia şi sulbutiamina
Putem cita un singur studiu (Loo H. – 2000), multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. Administrarea a 600 mg/zi de sulbutiamină pentru 8 săptămâni a dus la scăderea inhibiţiei sociale a pacienţilor depresivi.
Disfuncţia erectilă psihogenă şi sulbutiamina
În Ungaria, un studiu din 2005 (Dmitriev D.G.) a evaluat eficienţa sulbutiaminei într-un tratament de 30 zile la pacienţii cu disfuncţie psihogenă erectilă şi a demonstrat o îmbunătăţire a parametrilor specifici în această afecţiune.
Indexul International al Funcţiei Erectile (The International Index of Erectile Function) a crescut de la 17,5% la 25,8%. 50% dintre pacienţii cu disfuncţie arterială cavernoasă au prezentat îmbunătăţiri ale funcţiei erectile. Mai mult, 36% dintre pacienţi au prezentat o normalizare a acestei funcţii.
Modelul deprivării şi sulbutiamina
Studii din perioada 2001-2018 confirmă acţiunea antioxidantă a sulbutiaminei.
S-a plecat de la premisa că deprivarea serului, folosită în multe modele experimentale, induce moartea neuronală prin reducerea nivelului de neurotrofine şi antioxidanţi în mediul extracelular. În 2010, Kang K.D. a prezentat beneficiile acţiunii sulbutiaminei în creşterea viabilităţii celulelor retiniene în ser deprivat. Aceste efecte s-au manifestat predominant prin creşterea capacităţii antioxidante celulare şi antiapoptotice ale sulbutiaminei şi/sau ale derivaţilor tiaminici, subliniind proprietăţile sale neuroprotective.
Deşi 50 µM a fost considerată doza cea mai eficientă pentru viabilitatea celulară, la doze mult scăzute (10 µM) rezultatele au fost similare (Kang 2010).
În 2011 Kwan J., folosind un model ischemic (ser deprivat de oxigen glucoză) în neuronii piramidali C1 hipocampici, a raportat o creştere a viabilitătii celulare, a rezistenţei membranei, a transmisiei sinaptice excitatorii, dependentă de doză (50 µM a fost din nou doza cea mai eficientă).
Lucrând cu acelaşi model in vitro (celule retiniene transformate), Majid A.S., în 2013, confirmă o creştere a viabilităţii dependente de doză: 10 µM-0%, 50 µM-18%, 100 µM-28%, scăderea apoptozei, o activitate mai scăzuta a caspazei-3 şi o scădere a nivelului ROS la 100 µM. La 100 µM s-au constatat: creşterea catalazelor, a glutationului (GSH), a glutation-s-transferazei (GST), creşterea Nrf-2 şi creşterea nivelului de heme-oxigenază – 1 în serul deprivat.
Studiul lui Tapias V. (2018) a analizat un alt derivat sintetic al tiaminei-benfotiamină,ce nu conţine punte disulfidică şi confirmă creşterea Nrf-2 (factor 2 corelat cu factor nuclear eritroid), subliniind acţiunea antioxidantă, comparativ cu tiamina. Concluzia lui Tapias: probabil că nu puntea disulfid a sulbutiaminei are acţiune antioxidantă.
Posibilul efect antitumoral al sulbutiaminei
Proliferarea celulelor tumorale este adesea corelată cu o activitate crescută a unei enzime cheie a metabolismului mitocondrial şi anume piruvat-dehidrogenat-kinaza (PDK), prin efectul numit Warburg (celulele tumorale folosesc fermentaţia pentru a obţine energie, chiar şi în condiţii aerobe („glicoliza aerobă”). Otto Warburg a emis ipoteza că mitocondriile disfuncţionale pot fi cauza unei rate mai mari de glicoliză. În fermentaţie, ultimul produs al glicolizei, piruvatul, este transformat fie în lactat (fermentaţia acidului lactic), fie în etanol (fermentaţia alcoolică). Fermentaţia nu produce ATP cu randament ridicat comparativ cu ciclul acidului citric şi fosforilarea oxidativă a celulelor aerobe.
Tiamina a fost citată ca un potenţial inhibitor al proliferării celulelor tumorale in vivo (Comin B.-2001), probabil prin inhibarea funcţiei PDK şi, în consecinţă, creşterea piruvat dehidrogenazei (PDH) şi a funcţiei mitocondriale. Tiamina a fost limitată prin saturaţia transportorilor şi acumularea restrictivă în celulele tumorale.
Au fost testaţi analogi lipofilici de tiamină-sulbutiamină şi benfotiamină în culturi de celule umane tumorale, iar proliferarea a fost pusă în evidenţă folosind un test cu violet cristal.
Au fost testate 3 linii celulare (carcinom colorectal, glioblastom, adenocarcinom pulmonar metastatic). Scăderea proliferării s-a observat după 5 zile de tratament cu sulbutiamină şi benfotiamină.
Concluzia studiului: doar tiamin difosfatul (ThDP) a fost capabil să crească activitatea PDH prin inhibarea izoformei piruvat-dehidrogenat-kinazei (PDK).
In vivo (Jonus H.C.-2020), tumori cutanate de şoarece au fost tratate zilnic cu doze farmacologice (250 mg/kg) de sulbutiamină sau benfotiamină. Ambii compuşi au crescut conţinutul de ThDP, dar numai benfotiamina a redus volumul tumorii. Nici sulbutiamina, nici benfotiamina nu au fost detectate în tumoră, probabil răspunsul antiapoptotic este datorat derivaţilor specifici şi axei PDH-PDK.
Sunt necesare alte studii pentru a confirma eficienţa sulbutiaminei în procesele tumorale.
Efecte secundare după administrarea de sulbutiamină
În 1982, Balzamo E., în studii pe animale – maimuţe (mai mult Rhesus), la doze mari de sulbutiamină (300 mg/zi) a raportat afectarea ciclului somn-veghe, cu păstrarea abilităţilor motorii.
În 2003, într-un studiu clinic pe 1772 de pacienţi, Shah a consemnat cefalee (1 pacient), senzaţie de greaţă, vomă (5 pacienţi), insomnie (1 pacient), diaree (1 pacient), tremor (1 pacient), ameţeală (1 pacient).
În 2007, Ollat, într-un studiu pe 40 paciente, a raportat 3 paciente care au prezentat cefalee, insomnie.
În 2017, Sevin nu a semnalat niciun efect advers major la 26 paciente cu scleroză multiplă, administrând o singură doză de 400 mg de sulbutiamină zilnic.
Concluzii
În ultimii ani a crescut numărul de studii privind sulbutiamina. Evidenţele experimentale, studiile observaţionale şi trialurile clinice demonstrează că sulbutiamina acţionează prin multiple mecanisme, furnizând tiamina în ţesuturi, unde accesibilitatea este mai dificilă (cum ar fi creierul), având certe proprietăţi antioxidante.
De asemenea, sulbutiamina, în diverse grade, are capacitate de neuromodulator cerebral (probabil prin unii metaboliţi).
Sunt necesare investigaţii prin metode analitice (spectroscopie de masă) pentru a analiza acest compus şi metaboliţii disulfidici (Soares B.S.-2020).
Dozajul şi absorbţia (rata absorbţiei) pot fi alte întrebări ce se adresează studiilor viitoare.
Sunt necesare noi studii, în special trialuri clinice, cu o metodologie bine definită şi general acceptată pentru a putea înţelege pe deplin mecanismul de acţiune al sulbutiaminei şi în consecinţă, efectele clinice.
