STIMULAREA MAGNETICĂ TRANSCRANIANĂ (TMS) – dr. Brânduşa Vornicu, medic primar psihiatru

Dr. Brânduşa Vornicu, medic primar psihiatru

TMS este o metodă de neurostimulare şi neuromodulare care constă în aplicarea unui câmp magnetic variabil (cu ajutorul unei bobine) asupra ţesutului nervos ce determină, prin inducţie electromagnetică, apariţia unui câmp electric în masa de ţesut cerebral expusă.

Câmpul magnetic induce modificări în câmpul electric al creierului, care influenţează semnificativ polaritatea şi excitabilitatea neuronilor.

Menţionăm că, în 1896, A. d’Arsouval este primul care a descris stimularea magnetică a cortexului cerebral. În 1985 Barker A. foloseşte un stimulator magnetic pentru cortexul cerebral uman. În 1995 George M. descrie efectele clinice după folosirea rTMS (repetitiv). Aşadar, TMS este o metodă relativ nouă folosită în psihiatrie şi neurologie.

Indicaţii TMS:

1. Tulburarea depresivă (aprobată de FDA în 2008)
2. Tulburarea bipolară tip I (FDA-2018)
3. Simptome negative în schizofrenie
4. Halucinaţii auditive în schizofrenie
5. Tulburarea posttraumatică de stres (PTSD-2014)
6. Dependenţa de nicotină
7. Tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC-2018)

Contraindicaţii (CI):

1. Prezenţa de obiecte magnetice sau feromagnetice la nivelul capului sau gâtului
2. Stimulator cardiac
3. Istoric de epilepsie – inclusiv istoric familial
4. Medicaţie ce scade pragul convulsivant
5. Injurii la nivel cerebral sau stroke (având consecinţe neurologice)
6. Alţi factori ce pot să scadă pragul convulsivant:

perturbarea somnului

perturbare electrolitică

discontinuare a consumului de substanţe psihoactive

creşterea presiunii intracraniene

7. Sarcina (tot mai multe studii indică probabilitatea siguranţei pentru mamă şi făt).

TMS în tulburările psihice

1. Tulburările depresive

La pacienţii depresivi s-a constatat o creştere a activităţii neuronale în cortexul dorsolateral prefrontal dreapta (CDLPF) şi scădere a activităţii în CDLPF stânga. Prin TMS sunt inhibaţi neuronii CDLPF dreapta cu pulsuri de frecvenţă scăzută şi STIMULAŢI neuronii CDLPF STÂNGA cu pulsuri de frecvenţă crescută.

DREAPTA – INHIBIŢIE (pulsuri cu frecvenţă scăzută)

STÂNGA – STIMULARE (frecvenţă crescută) (LEFAUCHEUR J.P.-2014)

Stimularea se poate face unilateral, alternativ sau simultan, bilateral. Protocoalele recomandă 1 sesiune/zi – 5 zile/săptămână. Cea mai mare eficienţă a fost observată la un total de 26-28 sesiuni. Predicţia răspunsului nu este suficient studiată, iar publicaţiile nu sunt relevante pe moment. Bazându-se pe studii de eficienţă şi toleranţă, au fost elaborate ghiduri. Milev R.V. (2016) şi colaboratorii din Reţeaua Canadiană pentru Tratamentul Dispoziţiei şi Anxietăţii (CANMAT) recomandă folosirea TMS repetitive (rTMS) ca PRIMĂ LINIE de tratament pentru pacienţii cu episoade DEPRESIVE care nu au răspuns pozitiv cel puţin la o terapie antidepresivă. Această abordare furnizează o bază reală privind cost-eficienţă (VOIGT.Y-2017) şi este în concordanţă cu recomandările FDA pentru rTMS.

Însă, majoritatea cercetărilor şi a recomandărilor sunt axate pe folosirea rTMS IMPREUNA cu tratamentul farmacologic. BERLIM M.(2013), într-o metaanaliză (n-4392), indică folosirea complementară a ambelor metode (rTMS şi tratament psihofarmacologic). S-a folosit stimulare de înaltă frecvenţă (HF-TMS) pe emisfera stângă şi de joasă frecvenţă (LF-TMS) pe emisfera dreaptă.

HF-TMS – STÂNGA

LF-TMS – DREAPTA

Rezultatele metaanalizei sugerează că, în absenţa răspunsului pozitiv, folosind una din aceste metode, este necesară stimularea BILATERALĂ, recomandată ca o a doua linie de tratament.

Aşadar: I linie de tratament – rTMS UNILATERAL

II linie de tratament – rTMS BILATERAL

Nu este un consens de opinie. Protocoale publicate în 2017 sugerează avantajul stimulării INIŢIAL CU HF (frecvenţă crescută) apoi sesiuni cu frecvenţă scăzută (LF) numita PRIMING – TMS (p.TMS).

INIŢIAL HF – TMS     / pTMS

SESIUNI LF – TMS    / pTMS

Efectuarea EEG în timpul TMS duce la posibilitatea sincronizării pulsului cu ritmul alfa al pacientului numit STMS (SYNCHRONIZED TMS). Forma bobinelor este foarte importantă în sensul influenţării unui număr mai mare de neuroni sau incluzând structuri mai profunde ale creierului în câmpul magnetic. O nouă bobină – „H-bobina”, sub formă de cască, permite o stimulare până la 5cm adâncime. Metoda este numită deep TMS (dTMS) – Brunon A.R.-2016.

Referitor la eficienţa pTMS (priming TMS) putem cita 2 studii:

1. metaanaliza CARPENRER LL.-2012) cu: – răspuns pozitiv 58% dintre pacienţi – remisiune 37%

2. studiul lui Berlim M.-2013: – remisiune 35%.

O altă modalitate de stimulare este TBS (stimularea theta – THETA BURST STIMULATION) -(Berlim 2017, Blumberg 2018). TBS rămâne încă un protocol folosit de terapeuţi experimentaţi, deşi CANMAT permite folosirea acesteia ca o a doua linie de tratament în depresie.

În 2018, Blumberg a publicat rezultatele unui studiu cu un număr reprezentativ de pacienţi (n-414) comparând eficienţa TBS cu rTMS (respectând protocolul FDA). Atât rata de răspuns, cât şi cea de remisie au fost similare.

RĂSPUNS    rTMS – 47%

TBS – 49%

REMISIUNE  rTMS – 27%

TBS – 29%

Blumberg notează toleranţa şi siguranţa similară; avantaj pentru TBS; cost-eficienţă, durată mai scurtă a şedinţei, număr mai mic de şedinţe.

O ultimă metodă de stimulare cunoscută (care este încă în faza de cercetare) este rTMS DMPFG incluzând şi girusul cingular anterior (cortex dorsomedial prefrontal).

CANMAT sugerează că această metodă de stimulare constituie a treia linie de tratament în depresie.

Sintetizând:

1. Liniile de tratament în depresie (după CANMAT):
   1. I linie de tratament – rTMS UNILATERAL DLPFC
   2. II linie de tratament – rTMS BILATERAL DLPFC
   3. III linie de tratament – rTMS DMPFC + GIRUS CINGULAR
   4. Tipuri de stimulare magnetică transcraniană
   5. rTMS (REPETITIVE)
   6. pTMS (PRIMING)
   7. sTMS (SYNCHRONIZED)
   8. dTMS (DEEP)
   9. iTBS (THETA BURST STIMULATION)

O importantă direcţie de cercetare este evaluarea eficienţei rTMS în depresia post-stroke. Unul dintre primele studii a fost a lui Shen X.-2017, care a arătat un răspuns crescut la rTMS la pacienţi refractari la SSRI.

În prezent, când rTMS este confirmat în tratamentul tulburării depresive, studiile actuale compară eficienţa şi toleranţa TMS cu TEC (Terapie electroconvulsivantă).

În acord cu WORLD FEDERATION OF SOCIETIES OF BIOLOGICAL PSYCHIATRY (WFSBP) – Federaţia Mondială a Societăţii de Psihiatrie Biologică – în depresie indicaţia pentru TEC include: (Baner 2013)

1. episoade depresive severe cu simptome psihotice
2. depresie catatonă
3. refuz de alimente sau lichide
4. depresia rezistentă la tratament
5. înalt risc suicidar
6. când alte opţiuni terapeutice sunt CI (sarcină).

Studiile au confirmat că pacienţii refractari la TEC au o probabilitate mică să răspundă la rTMS (Rahe C.-2016),  Zhon DD.-2017) recomandă să se iniţieze tratament cu rTMS (fiind mai bine tolerată) la pacienţii candidaţi pentru TEC.

O problemă importantă este corelată cu durata tratamentului rTMS pentru obţinerea efectului terapeutic. CANMAT recomandă menţinerea terapiei deoarece unele studii au arătat o mare probabilitate de recurentă la puţine luni după sistarea tratamentului (Milev-2016).

Cohen (2009) confirmă că după o fază acută de tratament, fără menţinerea terapiei, durata medie de remisiune a fost de 119 zile. Astfel: după 2 luni 75% dintre pacienţi erau în remisiune (Cohen-2009); după 3 luni 60%, după 4 luni 42,7%, iar după 6 luni doar 22,6% dintre pacienţi erau în remisie.

Factorii ce cresc şansele de menţinere a remisiei:

1. un număr mare de şedinţe rTMS
2. vârsta pacienţilor (persoanele tinere au mai mari şanse)

Dunner DL.(2014) a demonstrat că aplicarea rTMS pe 12 luni permite remisiunea în proporţie de 71% dintre pacienţi.

Janick PG (2010) afirmă că pacienţii care după faza acută de tratament rTMS au primit doar tratament farmacologic, în procent de 38% au prezentat recurenţa simptomelor după 6 luni. Supuşi din nou la tratament rTMS, 73% au obţinut un răspuns favorabil, iar după alte 6 luni, 60% erau în remisiune.

În concordanţă cu aceste rezultate, autorii sugerează că o soluţie posibilă, continuarea tratamentului farmacologic după rTMS, cu reintroducerea rapidă a rTMS în situaţii în care statutul pacientului se deteriorează.

Ghidul CANMAT nu specifică protocolul care este cel mai recomandat sau cu ce frecvenţă trebuie aplicate şedinţele rTMS. Sunt necesare studii viitoare.

TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE (TDR)

Mă voi referi la două studii publicate în 2019:

1. Meta-analiza (Sehatzadeh S.-2019) – TMS a fost performant stimulându-se DLPFC (stânga şi dreapta) la pacienţi TDR. Utilizându-se protocolul unilateral au fost desprinse câteva concluzii importante:
2. a) diferenţa medie ponderată (Werghted Mean Difference – WMD) pe scala Hamilton între cei testaţi şi grupul de control a fost de 3,36
3. b) WMD a fost mai crescut la cei trataţi psiho-farmacologic, comparativ cu pacienţii fără tratament (3,64-vs-2,47)
4. c) eficienţă mai crescută clinică folosind frecvenţa de 20 Hz faţă de o frecvenţă mai scăzută
5. d) rata de remisie (folosind un protocol unilateral):

TMS cu tratament farmacologic – 17,5%

TMS fără tratament farmacologic – 15,1%

1. e) rata de remisie (folosind un protocol bilateral):

16,6% pentru grupul studiat

2% pentru grupul de control

Aceste rezultate pot fi interpretabile, deoarece studiile meta-analizei au folosit atât protocole cu parametrii diferiţi de stimulare, cât şi metode diferite pentru atingerea ţintelor neuroanatomice.

1. Studiul lui Blumberg (menţionat de HSU J.-2019) compară protocolul iTBS cu rTMS. Concluziile studiului : 1. eşecuri mai puţine (17,3%) folosind iTBS comparativ cu rTMS (29,4%).
2. rata de remisiune mai scăzută la pacienţii care au avut 3 eşecuri cu tratamentul farmacologic anterior TMS (indiferent de protocolul folosit).

TULBURAREA BIPOLARĂ

CANMAT şi ISBD (INTERNATIONAL SOCIETY FOR BIPOLAR DISORDERS), publicând în 2018 ghidul pentru TAB, include utilizarea rTMS, ca o potenţială terapie în faza acută-depresivă, cât şi maniacală din tulburarea bipolară tip I:

1. a) Pentru episoadele DEPRESIVE s-a propus: rTMS – DLPFC – DREPT sau STÂNG (ca tratament de a doua intenţie)
2. b) Pentru episoade MANIACALE: rTMS – DLPFC – DREAPTA (ca tratament de a treia intenţie)

Recomandările NU specifică medicaţia ce poate fi administrată concomitent cu stimularea. Încă nu este o recomandare pentru rTMS în TAB tip II.

SCHIZOFRENIA

TMS în schizofrenie este un subiect cu multe aşteptări, rTMS primar a fost folosit în:

1. a) halucinaţii persistente
2. b) reducerea severităţii simptomelor negative
   1. HALUCINAŢII (stimulare cu FRECVENŢĂ SCĂZUTĂ)

–  rTMS – LF (frecvenţă scăzută)

– cortex T-P STÂNG sau GIRUS TEMPORAL SUPERIOR STÂNG (studii în curs)

Recomandările lui Lefancheur (2014) bazate pe echipa de Experţi Europeni este: combinarea acestei metode de tratament cu farmacoterapia (halucinaţii – categoria C) în special la grupa de pacienţi a căror halucinaţii persistă în ciuda îmbunătăţirii altor simptome sub tratament cu antipsihotice atipice.

Cercetările bazate pe protocoalele succesive au relevat un efect promiţător a rTMS în reducerea severităţii simptomelor negative (categoria B).

2. SIMPTOME NEGATIVE (stimulare cu FRECVENŢĂ ÎNALTĂ):

rTMS – HF – DLPFC STÂNGA

Opiniile autorilor privind eficienţa rTMS în schizofrenie sunt diferite.

1. DLABAC de LANGE (2015) notează o semnificată îmbunătăţire (în medie 7,6 pct) a simptomelor negative bazat pe SANS (SCALE FOR ASSESMENT OF NEGATIVE SYMPTOMS); totuşi nu s-a observat un efect similar folosind PANSS. De menţionat: în acest studiu s-a administrat rTMS bilateral.
2. HE. H (2017) într-o meta-analiză a găsit o lipsă de eficienţă la 10 Hz. Peste această frecvenţă, rTMS în DLPFC a redus severitatea simptomelor negative, influenţând mai puţin tulburările perceptive (halucinaţiile).
3. WANG J (2017) o altă meta-analiză a arătat o mică reducere semnificativ statistică a simptomelor negative măsurată pe PANSS (POSITIVE AND NEGATIVE SYNDROM SCALE).

În ciuda acestor rezultate, rTMS constituie o alternativă pentru pacienţii diagnosticaţi cu schizofrenie, cu halucinaţii persitente şi pentru cei cu simptome negative semnificative.

TULBURAREA COGNITIVĂ

Un crescut interes ştiinţific prezintă folosirea TMS pentru îmbunătăţirea funcţionalităţii cognitive în diverse tulburări mintale, inclusiv în cele neurodegenerative.

O extinsă meta-analiză (HSU N.Y. -2015) dedicată folosirii HF – rTMS în demenţa din boala Alzheimer confirmă un efect benefic semnificativ comparativ cu populaţia sănătoasă. S-au utilizat metodele:

1. a) DLPFC – TMS BILATERAL sau
2. b) DLPFC – TMS ALTERNATIV – DREAPTA – STÂNGA

Studii diferite au comparat eficienţa:

1. unei singure sesiuni TMS
2. şedinţe pentru 5 zile
3. şedinţe pentru 2 săptămâni
4. şedinţe pentru 6 săptămâni

Interesant, nu s-a constatat o eficienţă mai crescută după un număr mai mare de şedinţe (2-6 săptămâni). În funcţie de stadiul bolii Alzheimer, studiul lui LEE J (2016) a observat:

stadiul I-II – îmbunătăţirea memoriei şi limbajului

stadiul III – efect foarte scăzut sau absent

O soluţie ce promite pare a fi stimularea, la acelaşi pacient, a diverse regiuni cerebrale (ANDERKOWA L. 2014):

1. DLPFC
2. area Broca
3. cortex de asociaţie somato-senzorial (lob parietal) a ambelor emisfere cerebrale

Majoritatea studiilor includ o revizuire sistematică a trialurilor randamizate, controlate placebo, în care participanţii nu au primit medicaţia pro-cognitivă în timpul studiului.

Sunt puţine studii în demenţa Alzheimer care evaluează eficienţa asocierii rTMS şi a tratamentului psihofarmacologic, cu grup mic de participanţi şi rezultate contradictorii. Discrepanţa rezultatelor a fost explicată prin diferenţa de metodologie, parametrii de stimulare, selecţia ariilor de stimulare, absenţa unei scheme de stimulare a hipocampului (Birba-2017).

Rezultatele interesante au fost publicate în 2015 de TREBBASTONI. A., care a folosit rTMS şi EMG (electromiografie). Au fost analizaţi doi parametri EMG:

1. valoarea POTENŢIALULUI MOTOR EVOCAT (MEP)
2. valoarea PRAGULUI MOTOR RESTANT (rMT)

Au fost monitorizaţi pacienţii participanţi la studiu.

În următorii 4 ani, 60% dintre pacienţi cu tulburare cognitivă medie (MCI) au dezvoltat demenţă Alzheimer (AD). Autorii concluzionează că reducerea pragului excitabilităţii la pacienţii cu MCI poate fi un focar de prognostic negativ pentru a dezvolta AD.

Referitor la demenţa vasculară (VD), în 2017 LANZA G. recomanda TMS în determinarea grupurilor cu risc crescut de a dezvolta VD. Autorul a pus în evidenţă o excitabilitate corticală caracteristică pentru variate subtipuri de tulburare cognitivă vasculară. În VD diagnosticat, Lanza susţine folosirea TMS pentru creşterea plasticităţii reţelei neuronale şi îmbunătăţirea funcţiei cognitive.

Aceste observaţii necesită confirmări prin studii viitoare randamizate, controlate placebo.

TULBURARE OBSESIV-COMPULSIVĂ (TOC)

Multe publicaţii privind rTMS în TOC au avut rezultate divergente. Totuşi, ultima meta-analiză, incluzând 20 studii publicate de ZHOU în 2017 confirmă că rTMS este justificată în TOC, dar pentru o interpretare corectă a datelor sunt necesare protocoale şi ghiduri. La acea dată (2017), cea mai eficientă metodă în TOC era stimularea: DLPFC DREAPTA cu frecvenţă crescută şi scăzută (alternativ).

Stimularea bilaterală sau stângă a demonstrat un efect terapeutic mai mic. ZHOU consideră că în TOC trebuie stimulate alternativ şi alte arii ale creierului:

• cortex orbito-frontal
• cortex motor

O promisiune terapeutică este dTMS în TOC care permite interacţiunea între neuronii CORTEX MEDIAL PREFRONTAL ŞI CORTEX CINGULAR ANTERIOR. În 2018 CARMI L. este cel care a publicat primul studiu cu această metodă, cu frecvenţă înaltă de stimulare, cu reducerea ideaţiei obsesive şi a compulsiilor la pacienţii refractari la tratament. De menţionat, în 2018 dTMS a fost înregistrat de FDA şi pentru TOC.

TULBURAREA DE STRES POST-TRAUMATICĂ (PTSD)

În 2014, ghidul Federaţiei Internaţionale de Neurofiziologie clinică (IFCN) a recomandat pentru PTSD STIMULARE DREAPTA

                            HF-rTMS IN

                            DLPFC

(ca nivel 3 de recomandare – Lefancheur JP.-2014).

Revizuirea sistematică a literaturii rTMS în PTSD duce la o nouă recomandare publicată în 2017 (Jan T.) STIMULARE BILATERALĂ

                            HF rTMS şi

                            LF rTMS

                            DLPFC

Cel mai eficient protocol în PTSD pare însă a fi stimulare bilaterală DLPFC cu frecvenţă scăzută

 PTSD

                   LF-DLPFC    (Jan T.-2017)

cu:

1. scăderea arousal excesiv
   2. scăderea intensităţii comportamentului de evitare
   3. scăderea re-experimentării traumei
   4. scăderea severităţii simptomelor depresive.

Nu influenţează anxietatea!

În ciuda acestor rezultate promiţatoare e nevoie de studii pe grupuri largi, cu uniformitate de grup pentru stabilirea protocoalelor.

DEPENDENŢA DE ALCOOL ŞI NICOTINĂ

O meta-analiză (MAITI R.-2017) a demonstrat o eficienţă crescută a rTMS în vederea craving în sindromul de dependenţă la nicotină. Analiza pe subgrupe de participanţi a arătat nu numai reducerea craving-ului la nicotină, ci şi cantitatea (nr) de ţigări consumate după efectuarea rTMS-HF-DLPFC. Mecanismul neurofiziologic al acestui fenomen constă (Maiti-2017) în inhibiţia efectelor DLPFC pe sistemul de recompensă pe calea mezo-fronto-limbică.

DLPFC → CALE MEZO-FRONTO-LIMBICĂ

NU au fost beneficii în adicţia de alcool prin utilizarea rTMS (Lefancheur-2014)

  2014 – GHIDUL IFCN

                         RECOMANDA (NIVEL  C)

                         HF – DLPFC

                         IN SD ADICTIEI LA NICOTINĂ

Un studiu recent (meta-analiză) din 2019 (ZHANG) a demonstrat cât de eficientă este rTMS în reducerea craving, dar subliniază că amplitudinea acestui efect este dependenţa de doză.

MECANISMUL ANTIDEPRESIV AL STIMULĂRII MAGNETICE TRANSCRANIALE REPETITIVE

DI LUAN şi col (2020) sumarizează mecanismul antidepresiv al rTMS bazându-se pe studii preclinice. Sunt luate în discuţie:

1. efecte anti-inflamatorii mediate prin activarea Nrf2 (Factor eritroid 2 legat de factor nuclear)
2. efect antioxidativ
3. creşterea plasticităţii şi neurogenezei
4. activarea sistemului ENDOCANABINOID
5. activarea BDNF (factor neurotrofic deviat din creier)
6. creşterea neurotransmisiei de monoamine prin inhibarea căii SIRTUIN 1
7. scăderea activităţii axei hipotalamo-hipofizo-adrenală (HHA)

Sunt 3 strategii fizice (nonfarmacologice) aprobate de FDA pentru tratamentul tulburării depresive majore (MDD) Trapp-2019: stimularea nervului vag, TEC si rTMS.

Comparativ cu TEC şi stimularea nervului vag, rTMS este mai uşor acceptată de pacienţii depresivi deoarece nu necesită anestezie şi nici nu constituie o procedură minim invazivă.

Pentru înţelegerea mecanismului antidepresiv al TMS autorii DI LUAN şi col (2020) s-au focalizat pe studii pe model animal cu simptome depresiv-like. Studiile pre-clinice au arătat că rTMS are efect antidepresiv printr-o varietate de mecanisme cu diverse căi de semnalizare.

rTMS SI EFECTE ANTI-STRES OXIDATIV

În procesul utilizarii O2 pentru generarea de ATP (adenozin trifosfat), organismul produce specii reactive de oxigen (ROS). ROS excesiv acţionează pe lipide, proteine, ADN si produce o gamă largă de produşi PEROXIZI, generând stres oxidativ celular care este considerat un important factor în dezvoltarea bolilor.

Există 2 sisteme anti-stres oxidativ:

1. enzimatic (glutation peroxidaze-GSH-Px)
2. non-enzimatic (glutation- GSH).

Numeroase studii au pus în evidenţă creşterea produşilor peroxizi şi scăderea agenţilor antioxidanţi în tulburarea depresivă majoră (MDD)- (Block-2015, Lin T.-2015, Mezereew G.-2015, Palto P.-2014).

DURMAZ O.(2018) a demonstrat creşterea TIOLULUI (un antioxidant organic sulfuric) în serul pacienţilor cu MDD după tratamentul cu rTMS (20Hz) comparativ cu valorile tiolului înainte de tratament. În schimb, AYDIN E.P. (2018) nu a găsit nici o diferenţă a valorii în ser a THIOREDOXIN ( o proteină cu funcţie antioxidată) între subiecţii sănătoşi şi cei cu TRD, nici între pacienţii TRD înainte şi după rTMS. Subliniem, thioredoxin împreună cu glutationul şi cisteina constituie cei 3 tioli endogeni antioxidanţi.

Ideea că stresul oxidativ ar fi una dintre cauzele sau caracteristicele MDD nu este larg acceptată de comunitatea academică. În plus, rolul antidepresiv al rTMS prin mecanism anti-stres oxidativ a fost controversat prin studii clinice plecând de la faptul că măsurarea markerilor stres-ului oxidativ din sângele periferic nu reflectă situaţia reală din creier.

rTMS ŞI EFECTELE ANTI-INFLAMATORII

Inflamaţia este puternic asociată cu depresia (Roman M.-2020, Su W.J.-2019, Lee C.H.-2019, Maydyde-2019). Pacienţii cu afecţiuni autoimune sau infecţie dezvoltata mai usor depresie (Buesos ME-2013). Pacientii cu inflamatii aseptice ale creierului (Stroke) dezvolta de cele mai multe ori depresie (Robinson R. G.-2016).

Mecanismul prin care rTMS îşi exercită efectul antidepresiv prin proces anti-inflamator nu este pe deplin elucidat. Un factor cheie pare a fi proteina citosolică Nrf2 (Factor eritroid 2 legat de factor nuclear). Nrf2 este un factor de transcripţie care reglează atât statutul redox celular prin sistemul antioxidant şi simultan are şi acţiune anti-inflamatorie (HASHIMOTO K.-2018, Yav W.-2016, KENSLER – 2007). Atât ROS, cât şi speciile reactive de nitrogen (RNS) sunt caracteristice tulburărilor inflamatorii şi proceselor dureroase. ROS/RNS induce eliberarea de citokine, adeziune celulară, activarea inflamazomului. Calea de semnalizare este keap 1/ Nrf2/ARE şi reglează expresia genelor care sintetizează proteine antiinflamatorii (Ahmed SMU-2017) (keap 1 = proteina represor kelch libe ECH Associated Protein 1; ARE – Antioxidant Response Element).

În condiţiile de stres oxidativ, Nrf2 se disociază de keaps se translocă în nucleu, formează un heterodimer cu familia de proteine Maj şi se leagă apoi de ARE pentru a transcripţiona genele antioxidante (Ahmed SMU-2017). Sistemul anti-oxidant reglat prin Nrf2 duce la creşterea sintezei de glutation (GSH) superoxid dimutază (SOD), catalaze, heme-oxigenaze 1 (HO-1) (Joshi G.-2012) şi scăderea producţiei de citokine. Studii pe animale (Jaow-2016, Zhang-2018) au pus în evidenţă o reducere semnificativă a expresiei Nrf2 atât în hipocamp, cât şi în cortex prefrontal la şoareci depresiv-like.

Mai mult, postmortem la pacienţii cu MDD s-a constatat scăderea Nrf2 în cortex prefrontal (Zhang-2018), Mastin-Hernandez-2018).

Un studiu pre-clinic recent (Tian L.- 2020) a evidenţiat la şobolanii deprersiv-like-supuşi la rTMS (15Hz, 1,26T) creşterea Nrf2 translocat în nucleu cu scăderea expresiei TNFα (factor de necuză tumorală), oxid nitric sintetază, scăderea citokinelor IL-1β şi IL-6 din hipocamp. Acelaşi autor a demonstrat dacă gena Nrf2 este silenţioasă (inhibată), efectul antidepresiv al rTMS nu se constată, iar expresia citokinelor nu este influenţată.

Aceste rezultate sugerează că rTMS joacă un rol antidepresiv prin creşterea acţiunii anti-inflamatorii mediată de Nrf2. Mai mult, studiul clinic a lui Zhito X.-2019 pe 58 pacienţi cu TRD (tulburare depresivă rezistentă) şi 30 subiecţi de control (sănătoşi) a pus în evidenţă: IL-1β, TNFα-periferic mai crescut la pacienţi decât grupul de control (înainte de rTMS).

Totuşi, nu este încă elucidat mecanismul prin care rTMSisi exercită acţiunea antidepresivă prin efect anti-inflamator.

După 4 săptămâni de rTMS (10Hz) s-a constat scăderea IL-1β şi TNFα la pacienţi cu TRD comparativ cu grupul non-TMS.

ACTIVAREA SISTEMULUI ENDOCANABINOID ŞI BDNF PRIN rTMS

Studiile recente sugerează implicarea sistemului endocanabinoid (ECS) în patofiziologia depresiei (Mechonlam R-2013, Augustin M.-2018, Chadwick VL-2020).

Receptorii sistemului endocanabinoid includ:

• receptori tip 1 – CB1R
• receptori tip 2 – CB2R

Cei mai importanţi leganzi ai ECS sunt:

• ARAHIDONIL ETANOLAMIDA (AEA)
• ARAHIDONIL GYCEROL (2-AG)

Endocanabinoizii produşi în spaţiul postsinaptic activează receptorii endocanabinoizi locali în membrana PRESINAPTICA având ca efect:

• scăderea activităţii axei HHA
• creşterea plasticităţii sinaptice hipocampice
• iniţierea neurogenezei în hipocamp
• creşterea expresiei BDNF (Factor neurotrofic derivat din creier) în hipocamp (Huang WJ-2016, Poliszak E.-2018, Zhou D.-2017, Estrada J.A.-2020).

BDNF – factor cheie ce activează diverse căi de semnalizare din creier se leagă de receptorul TrKB (tirozin kinaza B) de pe membrana celulară. Este activată calea de semnalizare Ras/MAPK/P3K/AKE şi se iniţiază neurogeneza şi creşterea plasticităţii sinaptice (Bjorhholm C.-2016, Caviedes A.-2017, Hing B.-2018, Kowianski P.-2018, Leal G.-2017).

În 2019 Jang J. a efectuat un studiu pe şobolani Wistar. Rozătoarelor li s-a indus prin stres comportament depresiv-like. Au fost supuşi la rTMS 15 Hz (putere maximă). După administrarea acestei terapii s-a constatat:

• scăderea expresiei MAGL (mono-glicerol-lipaza) – enzima cheie în hidroliza 2-AG (2-arahidonil glicerol endocanabinoid). MAGL este principala enzimă responsabilă de inactivarea celui mai abundent endocanabinoid din creier – 2AG
• scăderea Bax. Bax este o proteină ce se găseşte în citozol şi iniţiază semnalizarea apoptotică, fiind apoi asociată membranei mitocondriale.
• creşterea 2-AG
• creşterea CB1R
• creşterea BDNF
• creşterea Bcl2. Bcl2 – este o proteină localizată în membrana (crista) externă mitocondrială, jucând rol important în supravieţuirea celulară şi inhibarea acţiunii proteinelor pro-apoptotice.

În plan clinic s-a observat îmbunătăţirea comportamentului depresiv-like la şobolanii Wistar.

Antagoniştii CB1R cum ar fi AH25 contracarează funcţiile biologice ale rTMS menţionate mai sus. BDNF este implicat în neurogeneză şi plasticitate sinaptică. Nivelul BDNF din ser la pacienţii depresivi este semnificativ scăzut comparativ cu subiecţi sănătoşi, iar această valoare scăzută poate fi corelată cu severitatea simptomelor depresive (BEUZON G.-2017, Silverstern W.K.-2015).

În plus, pacienţii TRD monitorizaţi cu alele val/val BDNF au prezentat, după rTMS, nivele crescute de BDNF (Beuzon G.-2017, Silverstern W.K.-2015). Creşterea BDNR s-a observat şi la TRD heterozigoţi după rTMS (Than X.-2019)( Gedge L. -2012, Langue-2006, Jobinasu T. – 2006, Zanardini R.-2006).

TMS ŞI SUPRESIA CĂII DE SEMNALIZARE SIRTUIN 1/MAO (MONOAMIN-OXIDAZĂ)

Sirtuinele sunt o familie de proteine cu rol în homeostaza energiei celulare, inhibând sau activând co- factori sau produse intermediare metabolice. Se cunosc 7 izoforme ale sirtiunelor cu distribuţie intracelulară variabilă. Sirtuina 1 şi sirtuina 3 sunt considerate senzori ai energiei celulare. La modul general, sirtuinele utilizează NAD+ (nicotin adenin dinucleotid) pentru a elimina grupările acetil din proteine (dezacilare) sau sunt implicate în ribozilarea ADP. Dezacilarea proteinelor critice mediată de sirtuină (SIRT) modulează funcţia mitocondrială (Poulase n.-2015).

MAO sunt o familie de enzime ce catalizează oxidarea monoaminelor. Se cunosc 2 subtipuri de MAO:

1. MAO-A – concentraţiile crescute în hipotalamul, hipocamp

– metabolizează serotonina, melatonina, dopamina, tiramina, triptamina

2)  MAO-B – concentraţiile crescute în striat, blobus pallidus

– metabolizează dopamina, tiramina, triptamina, benzylamina, fenetylamina (Higuch J-2017,2018, Naoi M-2016).

Inhibitorii MAO sunt utilizaţi în tratamentul MDD. Cel mai frecvent sunt administrate: FENELZINA, TRANYLCYPROMINA, MOCLOBEMIDE, ISOCARBOXAZIDE.

Expresia MAO-A este reglată de transcriptice factorilor NHLH2 (NESCIENT HELIX LOOP HELIX 2 PROTEINE), KLF1 ŞI FOXO1 (FORKHEAD BOX GRUPE 0) – rol antiapoptolic.

Dintre aceşti factori NHLH2 şi FOXO1 trebuie să fie dezacilate de către SIRT 1 pentru a fi activi în transcrispţia factorilor locali (Grunewald M.-2012, Harris S.-2015, Jonhson S.-2011, Libat S.-2011, Wu J.B.-2011).

În 2015 Harris a realizat un studiu pe şobolani cu simptomatologie depresiv-like. A injectat în cortex prefrontal un inhibitor sirt 1 (EX 527). Şobolanii au fost supuşi la rTMS. S-a constatat: în plan clinic – îmbunătăţirea comportamentului depresiv-like; biochimic: creşterea concentraţiei de serotonină şi a reducerii expresiei SIR1 şi MAO-A. Sunt necesare studii preclinice şi studii clinice pentru a lua în discuţie semnalizarea SIRT1/MAO-A în mecanismul tulburării depresive corelat cu rTMS.

TMS ŞI DESCREŞTEREA ACTIVITĂŢII AXEI HHS

Mecanismul patofiziologic al tulburării depresive implică şi hiperactivitatea axei HHS. (Juruena M.F.-2018, Merike A.-2019, Pariati C.M.-2008). Atât studiile preclinice, cât şi studiile clinice au pus în evidenţă creşterea activităţii axei HHS atât la animale depresiv-like, cât şi la pacienţi cu MDD. Totuşi, rezultatele studiilor clinice sunt contradictorii privind nivelul hormonal corelat cu ritmul circadian (Lyanarachchi K.-2017).

Pe model animal depresiv-like (şobolani)  rTMS (10Hz, respectiv 15 hz) a redus nivelul hormonilor adrenocorticotropi şi al cortizonului în sângele periferic (Feng S.F.-2012; Zhov J.-2018). Sunt totuşi puţine studii clinice şi preclinice ce pun în evidenţă efectul antideprersiv rTMS prin reducerea activităţii axei HHS.

Aşadar, stimularea magnetică transcraniană constituie o nouă şi eficientă metodă de tratament în psihiatrie. Pe lângă eficienţa clinică ne face să înţelegem mai bine conectivitatea sinaptică, multiple mecanisme celulare implicate în patofiziologia tulburărilor psihice.